Il territorio di Melilli può vantare la presenza dei primi uomini attestata dagli esperti fin dall'Età del bronzo. A sostegno di questa tesi gli archeologi hanno indicato come prova l'esistenza sul luogo di molte necropoli risalenti in particolare all'Epoca di Castelluccio (XVII - XV secolo a.C.), periodo storico sul quale gli stessi ricercatori hanno tra l'altro puntato di conseguenza i loro studi. Le numerose necropoli rupestri convinsero inoltre diversi storici nei secoli passati a sviluppare la teoria secondo la quale all'interno del territorio di Melilli fosse da ricercare l'antica Hybla sicula, il cui re Hyblon aveva concesso ai megaresi dell'ecista Lamis la terra su cui fondare, nella seconda metà dell'VIII secolo a.C., Megara Hyblaea. Tuttavia, a fronte di ulteriori ricerche, gli archeologi sembrano ad oggi più propensi a identificare Hybla con il sito di Pantalica. Secondo gli studiosi, comunque, Hyblon "regnava" su tutte le tribù del comprensorio ibleo, comprese quelle stanziate nella plaga melillese, che erano dedite alla pastorizia e all'agricoltura.

Sempre secondo gli storici, Melilli durante l'epoca bizantina doveva essere un piccolo agglomerato rurale che, in seguito alle incursioni arabe e berbere iniziate nell'827 d.C., avrebbe richiamato per la sua naturale posizione fortificata gli abitanti dei villaggi circostanti al suo interno (di questi ultimi restano ancora oggi tracce nelle varie contrade del territorio), in cerca di protezione. Quasi certamente il piccolo agglomerato di Melilli dovette a un certo punto della sua storia cedere ed essere occupato dagli invasori i quali, con ogni probabilità, diedero però un importante impulso economico ed edilizio al piccolo centro agricolo, dando origine alla produzione del miele e della canna da zucchero, arrivate in Sicilia proprio grazie a loro, e a una maggiore espansione territoriale.

Nel corso dei successivi secoli la cittadina iblea ha continuato ad esercitare un ruolo di primo piano in alcuni degli eventi storici correlati al resto della regione siciliana. A partire dalla fine del  XII secolo, per esempio, il Casale di Melilli venne aggregato dal re Federico II di Svevia, colto e affascinante personaggio dal grande spessore politico e sociale, alla città di demanio regio Augusta, da lui stesso fondata. Durante il periodo feudale la cittadina collinare fu invece possedimento di diversi principi e baroni, almeno fino al 1406, quando passò nuovamente al regio demanio. 

Nel 1466 divenne baronia dei Moncada, famiglia di nobili siciliani di provenienza catalana, originaria della cittadina spagnola di Montcada i Reixac, che ne mantenne il controllo territoriale fino al 1812. Melilli, che nel corso della sua storia è riuscita anche a sopravvivere a due devastanti terremoti nel 1542 e nel 1693, dai quali è stata ricostruita mantenendo la stessa struttura urbanistica con le strade strette e tortuose, nel 1676 subì l'assedio e il saccheggio delle milizie francesi guidate dal comandante De Mornas. La cittadina collinare, fedele agli spagnoli, fu occupata il 23 settembre di quell'anno, quando i presidi della torre e del castello si arresero ai transalpini, che una volta penetrati all'interno della città si abbandonarono ad atti di violenza e vandalismo nei confronti dei suoi abitanti.

Nel 1842, con decreto reale del 27 agosto, Melilli si vide elevata come Comune a capoluogo di circondario di terza classe, con aggregato Villasmundo, paese fondato nel 1711 dal patrizio Consalvo Asmundo dei marchesi di San Giuliano.

Il 29 luglio 1860, a seguito della spedizione dei Mille di Garibaldi, conclusasi con la cacciata dei Borboni, il Consiglio Comunale di Melilli rinnovò il suo voto di annessione alle province d'Italia sotto Vittorio Emanuele II, Re d'Italia.
 

Sono stati quattro gli avvenimenti più importanti che hanno contrassegnato lo scorrere del ventesimo secolo sul territorio melillese. La prima guerra mondiale, che costrinse molti giovani locali ad abbandonare le proprie famiglie, il lavoro e i progetti futuri per andare a combattere sui diversi fronti del Nord Italia. Parecchi di loro, ben settantasette, purtroppo non fecero più ritorno. La seconda guerra mondiale, nel corso della quale Melilli fu bombardata due volte e occupata dalle forze militari dei paesi coalizzati contro le potenze dell'Asse.

 Il 12 luglio 1943, due giorni dopo lo sbarco alleato in Sicilia, la cittadina iblea subì un primo pesante cannoneggiamento navale che provocò la distruzione di molte abitazioni in diversi quartieri e la morte di un imprecisato numero di cittadini. Il secondo avvenimento correlato alla seconda guerra mondiale, il più grave, avvenne la sera del 9 agosto 1943, quando gli aerei tedeschi per alleggerirsi del peso sganciarono il loro carico di bombe sul quartiere di Santa Rosalia, che fu distrutto. Le esplosioni provocarono venti morti e molti feriti; il bilancio non fu più tragico grazie al coraggio di alcuni giovani melillesi che, lottando contro il tempo e con spirito di abnegazione, riuscirono ad estrarre da sotto le macerie alcuni dei componenti di quelle famiglie rimaste intrappolate.

Con l'avvio dell'industrializzazione, iniziata dopo la fine del secondo conflitto mondiale, anche il territorio agricolo di Melilli subì una profonda trasformazione in tal senso. Il cambiamento iniziò verso la metà del 1948 con l'installazione a Punta Cugno della RA.SI.O.M., la prima raffineria di petrolio. A questa si aggiunsero successivamente la Sincat, la Montecatini, la Celene, la Cogema, la Liquigas, l'Isab e la centrale termoelettrica dell'ENEL. In quasi trent'anni, dal 1948 al 1976, la fascia costiera del territorio melillese ha subìto l'installazione di tutte le industrie chimiche e petrolchimiche che si trovano nella provincia di Siracusa.

Nel 1979, poi, Melilli dovette cedere parte del suo territorio costiero a Priolo Gargallo, che fu eretto Comune autonomo. Con tale cessione, la cittadina Iblea perdette anche alcune industrie, che furono assegnate al nuovo Comune di Priolo Gargallo, nonché la popolosa frazione di San Focà. Contemporaneamente gli abitanti della frazione di Marina di Melilli furono costretti a trasferirsi in altre zone della provincia a causa dei gravi problemi ambientali provocati dalla presenza dei grandi complessi industriali. Di Marina di Melilli, sacrificata sull'altare dell'irrazionale industrializzazione, non resta adesso che un esempio di archeologia industriale con case abbandonate e sventrate, a simboleggiare la sconfitta subita dall'uomo a causa del progresso. 

Il quarto e ultimo avvenimento importante del secolo accadde nel 1990, il 13 dicembre, all'1.25, preceduta da un forte boato, una scossa di terremoto tra il 6° e l'8° grado della scala Mercalli, con epicentro nel Golfo di Augusta, ha colpito Melilli. In 45 secondi il centro storico di Melilli è stato fortemente danneggiato.